[專(zhuān)家專(zhuān)欄 – 藥物溶出研究] 緩釋制劑釋放機(jī)理研究 (雙氯芬酸鈉緩釋片)最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>口服藥物進(jìn)入體內(nèi)后進(jìn)行崩解、溶出和吸收是一個(gè)動(dòng)態(tài)和連續(xù)的過(guò)程。在藥物研發(fā)的過(guò)程當(dāng)中，需要通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)?zāi)M這些體內(nèi)的生理過(guò)程，以反映藥物在體內(nèi)行為的變化。而緩釋制劑在口服后，需按要求緩慢地釋放藥物，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究，才能保證藥物在體內(nèi)的溶出釋放可控，但因?yàn)榫忈屩苿┑奶匦?，要進(jìn)行準(zhǔn)確的溶出度測(cè)定，先進(jìn)的儀器和方法就至關(guān)重要。
目前，常規(guī)的溶出度測(cè)定方法（例如：槳法和籃法等等）在藥物溶出研究方面尚有很多不足，而流池法具有特殊的流體動(dòng)力學(xué)及其靈活性，多種制劑都能廣泛應(yīng)用，尤其在緩釋制劑的研發(fā)上顯示出了極大的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)藥典收錄了流池法作為四法，而中國(guó)藥典2020版也已經(jīng)新增了流池法溶出度測(cè)試法，成為了籃法、槳法等方法以外的最新溶出度測(cè)試策略。
溶出度測(cè)定 –?緩釋制劑釋放機(jī)理研究 (雙氯芬酸鈉緩釋片)?
Dissolution Technology曾發(fā)表一篇文獻(xiàn)，研究了使用流池法進(jìn)行雙氯芬酸鈉緩釋片劑的溶出度篩選方法。文獻(xiàn)當(dāng)中使用了流池法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，比較了流速和不同尺寸的流池以及載樣方式對(duì)緩釋片劑釋放度的影響，找出了雙氯芬酸鈉緩釋片最佳的釋放條件后，建立了體外釋放度測(cè)試，平行考察了諾華兩個(gè)不同產(chǎn)地生產(chǎn)的參比制劑，以及埃及本地生產(chǎn)的仿制藥，得到的溶出曲線(xiàn)顯示了不同產(chǎn)品的釋放結(jié)果。
從流池法溶出度測(cè)試的結(jié)果可以看到，參比制劑和仿制藥有明顯的差異。最下面的兩條溶出曲線(xiàn)，是兩個(gè)參比制劑的體外釋放結(jié)果，一個(gè)是歐洲上市的，一個(gè)是埃及本地上市的。雖然它們有一定的區(qū)別，但是它們的釋放曲線(xiàn)，可以看作是一個(gè)零級(jí)釋放的曲線(xiàn)，證明它們是緩釋效果非常好的處方。但是，埃及本地生產(chǎn)的處方的釋放行為并沒(méi)有顯示出緩釋的釋放機(jī)理，跟參比有很大的差異，這個(gè)釋放行為的巨大差異，肯定也會(huì)帶來(lái)體內(nèi)吸收行為很大的改變。研究也證明了以流池法進(jìn)行溶出度測(cè)定，能很好的判別緩釋制劑之間的釋放度差異。
流池法克服了一些籃法、槳法等傳統(tǒng)溶出度測(cè)試法的局限性，例如介質(zhì)飽和、槳旋轉(zhuǎn)時(shí)造成的物理影響、容易堵塞等等問(wèn)題，尤其是對(duì)于一些緩釋劑和難溶制劑，更靈活的溶出度測(cè)試法是必然的手段。同時(shí)，流池法溶出度測(cè)試的可重復(fù)性和可重現(xiàn)性已經(jīng)在多項(xiàng)文獻(xiàn)研究中等到證實(shí)，目前除了對(duì)于一些傳統(tǒng)制劑的應(yīng)用，很多新型制劑的研究文獻(xiàn)當(dāng)中也都應(yīng)用了流池法，尤其是SOTAX CE7smart流池法溶出度測(cè)定系統(tǒng)，為流池法的實(shí)際應(yīng)用提供了強(qiáng)大的支持，對(duì)于藥物研發(fā)必然有很大的優(yōu)勢(shì)。
參考資料：
Laila H. Emara et al. (2009). Investigation of the Effect of Different Flow-Through Cell Designs on the Release of Diclofenac Sodium SR Tablets. Dissolution Technology. May 2009.
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]]>有 TA 加持的仿制藥一致性評(píng)價(jià)常態(tài)化是何種體最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>?TA 是藥品溶出界的強(qiáng)者
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TA 是難溶?/ 復(fù)雜制劑的克星
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TA 是一致性評(píng)價(jià)的加速器
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TA 是最能反映體內(nèi)溶出過(guò)程的體外測(cè)試方法
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TA 是……？
中國(guó)藥典 2020 版新增流池法
在風(fēng)口浪尖旋轉(zhuǎn)跳躍
把一致性評(píng)價(jià)比作一陣龍卷風(fēng)，那仿制藥企業(yè)就像是在旋渦中旋轉(zhuǎn)跳躍的當(dāng)事人，對(duì)于求生欲極強(qiáng)的藥企，當(dāng)即便會(huì)抓住救命稻草 (核心技術(shù)優(yōu)勢(shì))，乘風(fēng)破浪……
一年多以前，醫(yī)藥界曾掀起一波 “腥風(fēng)血雨”，因集采政策落地及中標(biāo)信息公布，制藥企業(yè)無(wú)不絞盡腦汁，尋求生存的突破口。一時(shí)間，“搶首仿、難仿藥”、“布局高端制劑”、“原料 API +制劑產(chǎn)業(yè)鏈一體化布局”、“爭(zhēng)做全球創(chuàng)新藥”，抑或是企業(yè)并購(gòu)等策略呼之欲出?；厥淄恍?shí)力雄厚的企業(yè)也已然提前布局。
如今，在經(jīng)歷了一波強(qiáng)勁的“廝殺”后，仿制藥一致性評(píng)價(jià)或趨于常態(tài)化，但競(jìng)爭(zhēng)仍在繼續(xù)，仿制藥一致性及其相關(guān)延伸政策，無(wú)一不表達(dá)出只有掌握核心技術(shù)，全面控制藥品生命周期成本的企業(yè)，才能在這場(chǎng)角逐中脫穎而出。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)成功與否最重要的一環(huán)就是生物等效性實(shí)驗(yàn) (BE)?的結(jié)果，可以說(shuō)是仿制藥成功與否的金標(biāo)桿，同時(shí)也是仿制藥研發(fā)環(huán)節(jié)費(fèi)時(shí)耗力，成本付出極高的一環(huán)。而決定 BE 成功與否的關(guān)鍵核心技術(shù)就在于如何精確的找到仿制藥與原研藥溶出曲線(xiàn)的異同。
逆風(fēng)翻盤(pán)也要高性?xún)r(jià)比
過(guò)去幾年，一次 BE 實(shí)驗(yàn)的費(fèi)用動(dòng)輒以百萬(wàn)計(jì)數(shù)，甚至上千萬(wàn)不等，更不用提一次BE實(shí)驗(yàn)就能成功過(guò)關(guān)的藥物更是屈指可數(shù)，成本費(fèi)用居高不下。同時(shí)? BE 實(shí)驗(yàn)的排期也是個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，因此在研發(fā)階段，完全依靠BE來(lái)判斷仿制成功與否并不是一個(gè)最有效的方法。需要尋求體外有效的模式來(lái)模擬人體內(nèi)的情況，減少BE實(shí)驗(yàn)的投入，提高效率。
與常用的溶出度測(cè)試方法相比，中國(guó)藥典 2020 版新增的流池法，更能有效模擬藥物在人體不同消化部位 pH 的變化過(guò)程中的溶解吸收行為，有利于反饋藥物處方和工藝的不同所產(chǎn)生的體內(nèi)差異。這一點(diǎn)也在國(guó)內(nèi)外大量的文獻(xiàn)研究報(bào)道以及力揚(yáng)實(shí)驗(yàn)室超過(guò) 50 個(gè)實(shí)例的驗(yàn)證得以證明 ——?流池法能更快更有效地篩選藥物處方和工藝，有利于加速仿制藥的研發(fā)進(jìn)程，進(jìn)而提高 BE 的成功率。
在藥物的處方和工藝有誤的情況下 BE 試驗(yàn)的結(jié)果往往是失敗的，反復(fù)的 BE 試驗(yàn)需要投入大量的時(shí)間和金錢(qián)成本，而使用流池法設(shè)備一次性的投入，可以輻射多個(gè)品種的研發(fā)，無(wú)論從效率成本還是研發(fā)成本來(lái)說(shuō)，都是高性?xún)r(jià)比的一種選擇。來(lái)自瑞士 SOTAX 的流池法設(shè)備 — CE 7smart，設(shè)計(jì)精巧，靈活性強(qiáng)，一臺(tái)設(shè)備適應(yīng)多種劑型的體外溶出測(cè)試，無(wú)論是口服固體制劑、復(fù)雜注射劑，還是新型的特殊制劑都能游刃有余的應(yīng)對(duì)，極大拓展企業(yè)的研發(fā)空間，靈活應(yīng)對(duì)未來(lái)的發(fā)展。
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有 TA 加持的仿制藥一致性評(píng)價(jià)常態(tài)化是何種體最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>如何增加口服固體制劑的 BE 成功率？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>近年來(lái)，不少制藥機(jī)構(gòu)對(duì)于固體制劑的溶出度測(cè)試投入了相當(dāng)大的精力，卻礙于其復(fù)雜性，以致一直未能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)并把藥物推出市場(chǎng)。
雖然，目前部分產(chǎn)品的溶出測(cè)試順利 “過(guò)關(guān)”，但仍有不少產(chǎn)品在生物等效性 (BE) 的實(shí)驗(yàn)中 “徘徊不前”，意味著藥企相關(guān)領(lǐng)域存在著難以逾越的困境，特別是定量采購(gòu)政策的落地，使得不少藥企轉(zhuǎn)而投入到附加值更高的 “高端制劑” 上，無(wú)疑又增加了藥物研發(fā)的困難性和復(fù)雜性。
01. 投入資金高
BE?(生物等效性)?試驗(yàn)需投入大量資金，不同品種的測(cè)試所花費(fèi)高達(dá)幾十萬(wàn)到幾千萬(wàn)不等，近年來(lái)更是成倍翻漲，加上固體制劑的一致性評(píng)價(jià)難度極高，一旦出現(xiàn)試驗(yàn)失敗，便需要另外投入更多資金繼續(xù)測(cè)試。
02. 花費(fèi)大量精力、時(shí)間
是什么原因?qū)е?BE?(生物等效性)?測(cè)試進(jìn)展停滯不前呢？終其原因，在于沒(méi)有找到關(guān)鍵的溶出曲線(xiàn)。
在仿制藥研發(fā)的過(guò)程中，選取合適的測(cè)試手段去對(duì)比自研處方和參比制劑的異同是仿制藥開(kāi)發(fā)中常用的測(cè)試手段。由于固體制劑的體外溶出度測(cè)試能部分有效地反映藥物體內(nèi)的行為，因此是仿制藥在篩選處方和工藝中的有效方法。而能夠有效反饋?zhàn)灾铺幏脚c參比制劑在溶出中的細(xì)微差別，結(jié)合體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)知識(shí)進(jìn)行分析，才能有效地找到體外那條關(guān)鍵的曲線(xiàn)。
流池法
幫助提升口服制劑的 BE 成功率
RLD – 參比制劑
S – 自研藥樣品
美國(guó)藥典第 4 法 (USP 4) —— 流池法的應(yīng)用，為科研人員在仿制藥開(kāi)發(fā)的過(guò)程提供了更為有利的條件。如上圖所述，某 pH 依賴(lài)型的 BCSII 類(lèi)自研產(chǎn)品，在嘗試了槳法多個(gè)介質(zhì)條件后，預(yù) BE 仍然失敗了。
在運(yùn)用流池法后，一次實(shí)驗(yàn)過(guò)程采用 3 種溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)體外自研樣品比參比釋放更慢的情況，這與體內(nèi)藥物的釋放趨勢(shì)正好一致。而國(guó)外上市的相同仿制樣品，顯示其參比制劑相似性良好，從而更加說(shuō)明流池法具有更優(yōu)的判別結(jié)果。
流池法，以恒定的速率去溶解藥品，有效模擬了人體體內(nèi)藥物溶解后被有效吸收的情況，并能表征體內(nèi)不同消化部位 pH 的變化情況，因而能更真實(shí)、準(zhǔn)確地反映藥物在人體體內(nèi)的溶出情況。而設(shè)備精密的構(gòu)造讓科研人員得到更精準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果，因此可降低體外的溶出度試驗(yàn)與 BE 測(cè)試結(jié)果不一致的情況。因此，如果以流池法作為篩選處方或工藝的主要手段，可以大幅度減少資金預(yù)算、時(shí)間及精力。
力揚(yáng)提供 Sotax CE 7smart (USP 4) 流池法溶出儀
為口服制劑的 BE 成功率再增“磚瓦”！
Sotax CE 7smart 溶出儀是專(zhuān)為難溶和緩釋藥物制劑型設(shè)計(jì)，也支持對(duì)固體制劑及多種制劑如微球、脂質(zhì)體、納米、軟膠囊、栓劑、微丸、緩控釋膠囊 / 片劑等的溶出度測(cè)試。其滿(mǎn)足流池法規(guī)定的介質(zhì)流速、流動(dòng)、溫度等要求，助力科研人員更快捷、精準(zhǔn)獲取符合人體體內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)模式的溶出曲線(xiàn)；同時(shí)，CE 7smart 溶出儀能實(shí)現(xiàn)整個(gè)溶出過(guò)程自動(dòng)化，避免了傳統(tǒng)測(cè)試模式所耗費(fèi)的精力、時(shí)間等缺陷，提高固體制劑通過(guò)一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)的成功率。
在過(guò)去 2 年里, 力揚(yáng)成功利用 CE 7smart 流池法溶出儀比對(duì) 40 多個(gè) BE 失敗的產(chǎn)品, 顯示了 85% 以上的有效性，即找到了處方與參比的差異。最理想的一個(gè)案例是調(diào)整了 2 個(gè)實(shí)驗(yàn)條件，就找到了 BE 失敗批次與參比之間的顯著性差異，而原有方法做了幾十上百條曲線(xiàn)仍然沒(méi)有區(qū)分。最后客戶(hù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象分析，很快調(diào)整了處方后，重試預(yù) BE 成功。
不要讓一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)成為固體制劑溶出度測(cè)試的絆腳石。力揚(yáng)推薦 Sotax CE 7smart (USP 4) 溶出儀，助力提高 BE 成功率！
如何增加口服固體制劑的 BE 成功率？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>仿制藥 BE 不易過(guò)關(guān)?最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>BCSII 類(lèi)藥，原有體外幾十條溶出曲線(xiàn)均未判別 BE 失敗處方，優(yōu)化方法后，差別顯而易見(jiàn)。
BCSIII 類(lèi)藥，所有介質(zhì) 5min 快速溶出，無(wú)法篩選方；優(yōu)化方法后，體外差異一目了然。
BCSIV 類(lèi)藥，原有體外判別方法體內(nèi)與體外趨勢(shì)相反；優(yōu)化方法后，體外體內(nèi)方法正相關(guān)。
BCSIV 類(lèi)藥，原有體外判別方法體內(nèi)與體外趨勢(shì)相反；優(yōu)化方法后，體外體內(nèi)方法正相關(guān)。
仿制藥 BE 不易過(guò)關(guān)?最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>如何找出膠囊仿制產(chǎn)品的差異來(lái)源？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>以流池法配合各種流通池，分階段對(duì)膠囊、內(nèi)容物及 API 進(jìn)行檢測(cè)，找出差異來(lái)源。流池法配備的流通池可應(yīng)用于速釋膠囊/ 片劑，緩控釋膠囊/ 片劑，復(fù)雜注射劑—混懸劑、微球、脂質(zhì)體、納米晶、微丸片/ 膠囊、軟膠囊、栓劑、顆粒劑、粉末API，應(yīng)用領(lǐng)域廣闊。
膠囊
粉末內(nèi)容物
API
如何找出膠囊仿制產(chǎn)品的差異來(lái)源？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>如何節(jié)省成本，避免不必要的 BE？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>槳法多條溶出曲線(xiàn)對(duì)比自研產(chǎn)品與參比制劑顯示無(wú)差異，然而 BE 失敗。
使用流池法放大自研處方和參比制劑的差異，成功找出 BE 失敗的原因。應(yīng)用在 BE 前，可預(yù)先發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，避免不必要的 BE。
如何節(jié)省成本，避免不必要的 BE？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>降低仿制藥成本其實(shí)沒(méi)這么難！最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>一款成功的仿制藥的研發(fā)耗費(fèi)高昂的投資成本，但是同品種的仿制藥，不同藥企所花費(fèi)的成本卻可以相差巨大。從購(gòu)買(mǎi)參比制劑，到開(kāi)展藥學(xué)研究，再?gòu)男≈性囈?guī)模生產(chǎn)，到生物等效性試驗(yàn)、復(fù)核檢驗(yàn)，完成一個(gè)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，有些藥企花費(fèi) 500 萬(wàn)元，而有些藥企卻要花費(fèi) 1000 萬(wàn)元，到底是什么造成中間的差價(jià)
研制仿制藥成本的組成
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參比試劑（原研藥） 成本
仿制藥的研發(fā)離不開(kāi)與原研藥進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，需要購(gòu)買(mǎi)大量的原研藥品，而原研藥因其研發(fā)時(shí)間與資金投入巨大，價(jià)格持續(xù)走高。以格列衛(wèi)為例，從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)到獲批上市，這款藥耗費(fèi)了約50年，制藥企業(yè)諾華投資超過(guò) 50 億美元，這也導(dǎo)致上市后多年，諾華格列衛(wèi)的價(jià)格幾乎雷打不動(dòng)，120 粒一盒的價(jià)格在 23,500 元左右。? ?
資料參考：h t t p : / / w w w . c b . c o m . c n / i n d e x / s h o w / d s x / c v / c v 1 3 3 1 1 2 1 2 7 2
輔料成本
我國(guó)藥用輔料的研發(fā)與技術(shù)水平偏低,尤其在仿制藥一致性評(píng)價(jià)與新藥研發(fā)階段,進(jìn)口輔料的優(yōu)勢(shì)日趨漸現(xiàn),例如微晶纖維素。進(jìn)口品種會(huì)明確功能性指標(biāo),但國(guó)產(chǎn)輔料品種往往缺乏此類(lèi)指標(biāo),這導(dǎo)致制藥企業(yè)更偏向于采購(gòu)進(jìn)口輔料，但是進(jìn)口輔料的大多價(jià)格昂貴。
通過(guò)一致性評(píng)價(jià)成本
仿制藥一致性評(píng)價(jià)的高水平要求加大了仿制藥研發(fā)成本。此前一款藥品做臨床數(shù)據(jù)的叫價(jià)可能只有 50 萬(wàn)元到 60 萬(wàn)元，但現(xiàn)在由于臨床基地?cái)?shù)量受限且時(shí)間較緊，臨床試驗(yàn)出現(xiàn)塞車(chē)現(xiàn)象，目前一款藥做一致性評(píng)價(jià)的價(jià)格漲至 300 萬(wàn)元，有的甚至高達(dá) 800 萬(wàn)元。更讓人擔(dān)憂(yōu)的是，一旦失敗，意味著血本無(wú)歸，要么重新再來(lái)，要么徹底放棄。
當(dāng)然，還要考慮人工成本、實(shí)驗(yàn)室的場(chǎng)地成本等等，這都加劇仿制藥研發(fā)成本之間的差異。
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想要降低仿制藥研發(fā)成本，最好從降低通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的成本出發(fā)，因?yàn)橄噍^于降低參比試劑成本、輔料成本，降低一致性評(píng)價(jià)成本是企業(yè)更容易達(dá)到的結(jié)果。藥企可以通過(guò)更換藥品溶出儀，使得溶出度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果更精準(zhǔn)，從而快速通過(guò)一致性評(píng)價(jià)與生物等效性實(shí)驗(yàn)，達(dá)到降低成本的目的。
SOTAX CE 7smart?溶出儀，滿(mǎn)足流通池法規(guī)定的流速和溫度要求，其更貼近人體內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)模式，能得到更真實(shí)的溶出曲線(xiàn)，有助于藥企通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。
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降低仿制藥成本其實(shí)沒(méi)這么難！最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>仿制藥大變局：帶量集采，藥企擔(dān)心的打壓藥價(jià)利器來(lái)了！最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>發(fā)布日期: 2018 年 10 月31 日
所謂「帶量集采」，即國(guó)家對(duì)已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的?33?個(gè)品種藥品進(jìn)行集中招標(biāo)，用?11?個(gè)試點(diǎn)城市 60～70%?的市場(chǎng)份額誘導(dǎo)藥企把藥價(jià)降下來(lái)，以量換價(jià)。
藥企若想在這場(chǎng)新的藥品戰(zhàn)役中脫穎而出，必須快馬加鞭盡快通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，尤其是新劑型仿制藥。
從目前新劑型仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)展看,申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)企業(yè)很多,但真正通過(guò)的企業(yè)很少,這跟新劑型通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的難度較大有關(guān)，可能未來(lái)數(shù)年內(nèi)繼續(xù)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的新劑型品種不會(huì)太多，所以此次帶量集采中擁有獨(dú)家新劑型品種的藥企有望享受長(zhǎng)時(shí)間的「帶量集采紅利」！
傳統(tǒng)的溶出度測(cè)定方法 (槳法、籃法等) 在進(jìn)行新劑型質(zhì)量控制時(shí)遇到了許多困難，而流通池法作為一種新型的溶出度檢查方法，不僅在傳統(tǒng)劑型（片劑、膠囊劑）中有著廣闊的應(yīng)用前景，而且在貼劑、藥物釋放支架、混懸劑、植入劑及微球、脂質(zhì)體等新劑型中的應(yīng)用更具實(shí)用價(jià)值，可以很好地彌補(bǔ)槳法與籃法的不足。
槳法
使用槳法時(shí)，制劑在杯中的位置（下沉或漂?。?huì)影響藥物溶出，并且槳底易形成“錐形堆積”，影響實(shí)驗(yàn)精準(zhǔn)性
籃法
確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔的通透性尤為重要，但處方中輔料或主藥中常常存在影響轉(zhuǎn)籃通透性的粘性物質(zhì)，從而導(dǎo)致溶出儀攪拌速度過(guò)低，影響實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性。
流通池法
是一種有別于傳統(tǒng)溶出度測(cè)定的新的溶出方法，克服了因缺乏漏槽條件而導(dǎo)致的飽和或吸附問(wèn)題；或者對(duì)于低劑量制劑 (例如 2.5 微克的制劑)，由于定量限的影響，需要提高檢測(cè)濃度的情況，流通池法都能得以完善解決，因此在新劑型的溶出與釋放度研究方面有著不能比擬的優(yōu)勢(shì)。
瑞士?SOTAX? CE?7smart 溶出儀，符合流通池法并專(zhuān)為難溶和緩釋類(lèi)新劑型藥物設(shè)計(jì)，滿(mǎn)足 USP?4?規(guī)定的流速和溫度要求。
擁有三大優(yōu)勢(shì)：
- ?良好的漏槽條件，溶出介質(zhì)的體積不再受到限制。
- 液體流動(dòng)的流體動(dòng)力學(xué)模式，更貼近于人體內(nèi)部藥物的溶解吸收
- 貫穿?QbD?理念，可以把控從?API?和造粒過(guò)程到最終制劑的總體質(zhì)量。
眾所周知，仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，帶量集采中試點(diǎn)城市公立醫(yī)院 60%~70% 的市場(chǎng)份額誘惑巨大，所以盡快通過(guò)一次向性評(píng)價(jià)是新劑型仿制藥企業(yè)的當(dāng)務(wù)之急。由力揚(yáng)代理的?SOTAX CE?7smart 溶出儀能幫助企業(yè)盡早通過(guò)一次性評(píng)價(jià)，參與競(jìng)爭(zhēng)，搶奪市場(chǎng)，請(qǐng)與我們聯(lián)系及查詢(xún)更多。
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]]>廠(chǎng)商如何應(yīng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)造成的仿制藥成本上漲？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
]]>發(fā)布日期: 2018 年 10 月10 日
《我不是藥神》這部熱門(mén)電影成功地將「仿制藥」推到大眾的視線(xiàn)里。仿制藥可以說(shuō)是原研藥的“副本”，與原研藥相比，表面看似時(shí)間與資金投入更少，更容易生產(chǎn)。
可是，「仿制藥一致性評(píng)價(jià)」的出現(xiàn)，卻掀起了成本和時(shí)間的爭(zhēng)議。所有仿制藥必須通過(guò)「仿制藥一致性評(píng)價(jià)」，即仿制藥必須和原研藥管理一致性、中間過(guò)程一致性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性等全過(guò)程一致的高標(biāo)準(zhǔn)要求。國(guó)家藥監(jiān)總局要求 2018 年底前要完成 289 個(gè)仿制藥品種的一致性評(píng)價(jià)，沒(méi)有通過(guò)的藥品將注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，產(chǎn)品將面臨下架風(fēng)險(xiǎn)！時(shí)間刻不容緩！
仿制藥價(jià)格持續(xù)走高原因
- 生產(chǎn)成本變高，一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)增加仿制藥的生產(chǎn)成本。進(jìn)行一次一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)大概需要 300 – 500 萬(wàn)元 (其中 100 – 200 萬(wàn)是體外研究試驗(yàn)費(fèi)用，另外 200 – 300 萬(wàn)是生物等效研究試驗(yàn)費(fèi)用)，并且如果檢測(cè)失敗，就需另外投入更多的人力與資金進(jìn)行重新檢測(cè)，但大部分藥物的年銷(xiāo)量不超過(guò) 500 萬(wàn)元，這給藥品廠(chǎng)商帶來(lái)了不小的壓力。
- 仿制藥臨床科研機(jī)構(gòu)供不應(yīng)求。制藥需求量不斷上升，而普遍臨床研究機(jī)構(gòu)規(guī)模較小且為數(shù)不多，難以應(yīng)付龐大的生產(chǎn)量需求，導(dǎo)致價(jià)格持續(xù)走高。
- 流通體系復(fù)雜，銷(xiāo)售中間環(huán)節(jié)太多。每個(gè)仿制藥都要經(jīng)過(guò)從藥廠(chǎng)—>經(jīng)銷(xiāo)商—>批發(fā)商—>藥店和醫(yī)院的過(guò)程，最終才能到達(dá)患者手中，經(jīng)過(guò)層層加價(jià)，價(jià)格自然增高。
除了面對(duì)以上問(wèn)題,在一致性評(píng)價(jià)的影響下,由于其要求仿制藥必須和原研藥保持管理一致性、中間過(guò)程一致性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性，這就無(wú)形中提高了生物等效性的過(guò)檢標(biāo)準(zhǔn)。倘若生物等效試驗(yàn)結(jié)果和原研藥對(duì)比不一致，廠(chǎng)商只能找出失敗原因，并重新進(jìn)行生物等效試驗(yàn)，這將大量增加制藥成本，無(wú)論是資金成本還是時(shí)間成本。
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綜觀(guān)以上種種原因, 可見(jiàn)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)所花費(fèi)的高昂成本才是導(dǎo)致仿制藥成本增加、市場(chǎng)價(jià)持續(xù)走高的最大原因。傳統(tǒng)的生物等效性檢測(cè)技術(shù)精準(zhǔn)度不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)效果差，往往需要來(lái)回多次反復(fù)試驗(yàn)，耗費(fèi)大量的時(shí)間、金錢(qián)成本。
瑞士 SOTAX CE 7smart 為仿制藥提供精準(zhǔn)的生物等效性實(shí)驗(yàn)成效
流通池法是降低生產(chǎn)成本的關(guān)鍵
流通池法溶出測(cè)試 ( USP4 – 美國(guó)藥典第四法) 可以解決這個(gè)問(wèn)題。相比于槳法與籃法，流通池法更能真實(shí)的模擬人體內(nèi)的循環(huán)體系去溶解藥品，真實(shí)的反映出人體內(nèi)的溶出情況，能得出更準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，降低體外的溶出度試驗(yàn)與生物等效性實(shí)驗(yàn) ( BE ) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的情況。
案例分析
樣品 BCS 分類(lèi)：II類(lèi)，低溶解度，高滲透性
測(cè)試方法1
實(shí)驗(yàn)步驟：利用?USP 1 (籃法)、2 (槳法)，在不同?pH介質(zhì)下測(cè)試溶出曲線(xiàn)
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：參比制劑跟自研藥樣品表面看來(lái)極為相似，然而生物等效性實(shí)驗(yàn)實(shí)際顯示自研產(chǎn)品比參比制劑釋放慢，可是在以下圖表未能呈現(xiàn)出來(lái)。
RLD – 參比制 S – 自研藥樣品
測(cè)試方法2
實(shí)驗(yàn)步驟：利用 USP 4 (流通池法)，一次實(shí)驗(yàn)采用 3 種溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)果表明自研處方顯示了更慢的釋放行為，與體內(nèi)獲得的情況更為接近；而同時(shí)判別的國(guó)外上市某仿制樣品，與參比制劑相似性良好，進(jìn)一步說(shuō)明流通池法具有更優(yōu)的判別結(jié)果。
RLD – 參比制劑 S – 自研藥樣品
結(jié)論
從以上案例，采用了 USP 4 儀器后,一般以 USP 1、2 法未能顯示的生物等效性結(jié)果則能全面展示出來(lái)，更能了解與參比制劑的釋放行為及差異，在重試生物等效性測(cè)試之前，更好地篩選處方或工藝；減少實(shí)驗(yàn)投入，不用動(dòng)輒花費(fèi)大量金錢(qián)和時(shí)間投入來(lái)重做生物等效性實(shí)驗(yàn)。
Sotax CE 7smart（USP4）溶出儀不僅能降低藥物在體內(nèi)不等效的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能縮短檢測(cè)時(shí)間。傳統(tǒng)系統(tǒng)消耗 13 天的流程，而自動(dòng)溶出度測(cè)試系統(tǒng)僅需 4 天，因?yàn)檎麄€(gè)溶出過(guò)程都可實(shí)現(xiàn)在線(xiàn)自動(dòng)化控制，減少了傳統(tǒng)耗時(shí)的手動(dòng)流程，在提高實(shí)驗(yàn)精準(zhǔn)度的同時(shí)，縮短了實(shí)驗(yàn)時(shí)間。
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廠(chǎng)商如何應(yīng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)造成的仿制藥成本上漲？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠(chǎng)家。
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